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Cell Systems:操縱IKZF1基因有望增強癌癥免疫治療的療效
[ 來源:四川九章生物科技有限公司   發布日期:2018-08-17 14:40:39  責任編輯:  瀏覽次 ]

盡管免疫療法在治療癌癥方面表現出巨大的希望,但是大多數患者并未從這些治療中受益,這是因為他們體內的腫瘤能夠逃避免疫系統檢測。不過,解決這一障礙的一種方法是利用在自身免疫疾病中招募T細胞的基因,利用這些基因吸引T細胞來殺死腫瘤。

在一項新的研究中,來自美國哥倫比亞大學的研究人員在小鼠中發現一個在斑形脫發(alopecia areata)---在這種疾病中,免疫細胞攻擊和破壞毛細胞---中招募T細胞的基因在多種癌癥類型中被關閉,從而?;に敲饈苊庖呦低車撓跋?。但是如果重新開啟這個基因,那么就能夠讓這些癌癥容易受免疫反應的影響。相關研究結果發表在2018年7月25日的Cell Systems期刊上,論文標題為“IKZF1 Enhances Immune Infiltrate Recruitment in Solid Tumors and Susceptibility to Immunotherapy”。論文通信作者為哥倫比亞大學的Angela M. Christiano博士。

圖片來自Cell Systems, doi:10.1016/j.cels.2018.05.020。
這項研究開始于認識到自身免疫疾病和癌癥代表了免疫信號譜的兩端。當免疫系統過度活躍時,患者可能有患上自身免疫疾病的風險;當它不活躍時,癌癥能夠逃避免疫系統。

論文第一作者、哥倫比亞大學歐文醫療中心精準醫學研究員James Chen博士說,“我們應當能夠鑒定出在自身免疫疾病中過度活躍的基因信號,并且在能夠逃避免疫反應的腫瘤中使用這些信號?!?/span>

在之前的一項研究中,Christiano及其團隊已在斑形脫發中鑒定出這樣的遺傳信號---一個被稱為IKZF1的基因。在這種疾病下,過度活躍的IKZF1基因導致免疫細胞過量產生,從而殺死毛囊。

Christiano說,“斑形脫發中的關鍵免疫細胞正是很多癌癥能夠逃避的細胞。這些所謂的殺傷性T細胞對癌癥免疫療法獲得成功是至關重要的?!?/span>

在這項新的研究中,這些研究人員研究了他們是否能夠激活腫瘤細胞中的IKZF1基因,以便將T細胞吸引到腫瘤中并動員它們攻擊癌癥。

這些研究人員使用Chen設計出的一種算法對癌癥基因組圖譜(Cancer Genome Atlas)中的數千名癌癥患者的基因組數據和生物信息學數據進行篩選,旨在尋找癌癥調節網絡中含有IKZF1的腫瘤類型。這種算法預測了幾種癌癥類型,包括對靶向免疫療法敏感的黑色素瘤和兩種對靶向免疫療法不敏感的癌癥。他們首先對黑色素瘤小鼠模型的預測結果進行了測試,其中小鼠所患的黑色素瘤經基因修飾后表達IKZF1。他們發現相比于攜帶著常規黑色素瘤的對照小鼠,在這些小鼠的腫瘤中,浸潤性免疫細胞的水平增加了,這表明這種經過基因修飾的腫瘤至少失去了某種逃避免疫反應的能力。

論文共同作者、哥倫比亞大學瓦格洛斯內外科學院泌尿生殖腫瘤學主任Charles G. Drake博士說,“令我們特別震驚的是,表達IKZF1的腫瘤對抗PD-1治療和抗CTLA-4治療作出明顯更好的反應。腫瘤生長幾乎完全受到抑制?!?

這些研究人員隨后分析了來自之前的一項針對存在IKZF1功能缺陷的黑色素瘤患者的研究的數據。與其他的黑素瘤患者相比,存在IKZF1功能缺陷的黑色素瘤患者具有更高的復發率和更差的存活率。

這些研究人員當前正在尋找其他的能夠類似地用于增加黑色素瘤免疫治療反應的候選基因。

這種算法還預測前列腺癌可能對免疫治療作出更大的反應。在實驗室實驗中,這些研究人員發現恢復前列腺腫瘤細胞中的IKZF1活性讓它們對免疫治療敏感。Drake說,“在臨床上,這是一個特別令人興奮的發現,這是因為前列腺癌通常很少被免疫細胞浸潤。將這些'冷'腫瘤變成'熱'腫瘤可能是治療成功的關鍵?!?

此外,這種算法正確地預測,如果IKZF1的表達水平增加的話,那么結直腸瘤和腎腫瘤將不會對免疫療法作出反應,這是因為已發現這個基因在這些腫瘤中是沒有活性的。

基于這些發現開發出來的療法將需要數年的時間,這在很大程度上是因為需要不同的方法來激活在人體中的IKZF1。然而,該方法可能很快用于預測患者是否可能對免疫治療作出反應并評估這些患者的預后。


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